ATPVとPCの相補的凝固制御
概論
血液凝固反応は、活性中心にセリン残基を有するセリンプロテアーゼの前駆体（proenzyme）として血中に存在する凝固因子（U、Z、\、]T、]V因子）が順次活性化され（小文字のaで表示）、最終産物であるフィブリンが生成する反応であり、この反応にはいくつかの補助因子（V、W、X、[因子）が関与している。]V因子は凝固反応の最終段階でトロンビンにより活性化され、主としてフィブリン分子間の架橋結合に関与するトランスグルタミナーゼとしての機能を有する。表1に各因子の慣用名と機能を示す。血液凝固反応は止血という生体にとって不可欠な機能を担っているが、凝固が過剰になり全身に波及せぬよう、生体は凝固制御機構と線維素溶解（線溶）機構を有している。生理的凝固制御因子として重要なのは、アンチトロンビンV（ATV）とプロテインC（PC）であり、両者は相補的に凝固を制御している（図1）。ATVはセリンプロテアーゼインヒビターであり、トロンビン（Ua）,]a,\a,]Ta,]Uaなどの活性型セリンプロテアーゼの活性基と結合することにより、これらを失活させる。ヘパリンはATVのLysine残基と結合することによりAATV分子の立体構造を変化させ、これを即時型のインヒビタに変換する。一方PCは、凝固反応の進行により生じたトロンビンと血管内皮表面に存在するトロンボモジュリン（TM）の作用で、活性型のプロテアーゼ（活性化プロテインC：APC）に転換する。APCは、凝固反応の補因子であるXaとXVaを分解失活させることにより、強力な抗凝固作用を示すとともに、線溶系を活性化し、凝固反応にネガティブフィードバックをかけている。ATVとPCの抗凝固作用は相補的であり、いずれの先天性欠損症においても高率に血栓症を合併することが知られている。またATV，PCとも肝で合成されるため，肝疾患では合成低下により血中レベルが低下する。
ATPVとPCの相補的凝固制御
表1 血液凝固因子と機能
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NO.｜ 慣用句 ｜ 機能
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T｜フィブリノゲン ｜ゲル形成
U｜プロトロンビン ｜プロテアーゼ（基質：T）
V｜組織トロンボプラスン｜補因子（酵素：XVa）
W｜Ca++ ｜補因子
X｜不安定因子 ｜補因子（酵素：]a）
Z｜proconvertin ｜プロテアーゼ（基質：]）
[｜抗血友病因子 ｜補因子（酵素：T]a）
\｜Christmas因子 ｜プロテアーゼ（基質：]）
]｜Stuart因子 ｜プロテアーゼ（基質：U）
]T｜plasma thromboplas- ｜プロテアーゼ（基質：\）
｜tin antecedent ｜
]U｜Hageman因子 ｜プロテアーゼ（基質：]T）
]V｜フィブリン安定化因 ｜トランスグルタミナーゼ（基質：フィブリン）
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測定法
1）トロンビン時間法：被検疫漿に大量のトロンビンを添加して凝固時間を測定し，既知濃度の標準液による検量線から測定する。
2）抗原量測定法：抗フィブリノゲン抗血清を用いた一次元免疫拡散法（SRID）（NORパルチゲンーフィブリノゲン，ヘキスト社）で測定できる。
正常値
200〜400mg/dl
各種病態による変動
減少 ：先天性：無・低フィブリノゲン血症
重症肝疾患（非代償性肝硬変，劇症肝炎など）
DIC
線溶亢進時
増加 ：感染症，悪性腫瘍，糖尿病，ネフローゼなど
質的異常：先天性異常フィブリノゲン血症，肝疾患での異常フィブリノゲン＊
（＊フィブリンモノマー重合障害があり，トロンビン時間 で測定したフィブリノゲン量が抗原量より低下する。）
各因子活性測定法
凝血法
測定すべき因子の欠乏血漿に被検血漿を加え、PTやAPTT法により凝固時間を測定し、被検血漿が因子欠乏血漿のPTAAPTTを短縮する程度により、因子活性を定量する（％表示）。各因子欠乏血漿は市販（ヘキスト社）されている。
合成基質法
トロンビンや活性化]因子（Ｘa）に特異性の高い合成基質（S-2238、S-2222：カビ社）を用いて、U、Z、]因子活性を測定できる。
アンチトロンビンV（ATV）
測定法
@活性（heparin cofactor assay）：血漿検体に過剰のヘパリンを加え、これに一定過剰量のトロンビンを加えたのち、残存トロンビン活性をS-2238を用いて比色定量し、加えたトロンビン量との差からATV活性を表現する（第一化学薬品テストチームATVキットなど）。
A抗原量：抗ATV抗血清を用いたSRID（NORパルチゲンーアンチトロビンV：ヘキスト社）が用いられている。
正常値
活性 100±10％
抗原量 32.4±3.8mg/dl
低下する病態
先天性ATV欠損症
先天性AT異常症（活性の低下）
産生の低下：肝疾患
消費の亢進：DIC、血栓症、悪性腫瘍、ヘパリン治療時
測定法
@抗原量：抗PC抗血清を用いたLaurell法、家兎抗プロテインC・ポリクローナル抗体を用いたELISA法がキット化されている（Stago社、ベーリンガーマンハイム山之内：アセラプレートプロテインCおよびアセラクロムプロテインC）。
A活性値：PCはセリンプロテアーゼ前駆体として血中に存在するため、活性の測定には以下の工夫が必要である。@他のプロテアーゼやPCインヒビタからPCを分離するため、Ba塩AAl(OH)3などに吸着するか、またはPC活性を阻害しない抗体を用いて、PCを分離する。A分離したPCをCa++存在下にトロンビン．トロンボモジュリン複合体で活性化する。B残存トロンビンをヘパリン．ATVで中和する。以上の操作で得られたAPCを、S-2366などの合成基質のアミド水解活性か、またはAPTT延長活性で測定する。なお最近では、PROTACを用いた活性測定法が報告されている（Thromb Res 43:253, 1986）。
正常値
抗原量 3μg/ml （平均値）
活性 70〜140％
PCの低下する病態
先天性PC欠損症
産生の低下：肝疾患
ビタミンK欠乏時におよび利用障害
（乳児ビタミンK欠乏症、閉塞性黄胆、ワーファリン治療時など）
消費の亢進：DIC
PCの増加が報告されている病態
ネフローゼ症候群
糖尿病
虚血性心疾患の一部
原発性胆汁性肝硬変の一部
メディカル・ノート
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ワーファリン治療とPC
凝固U（プロトロンビン）、Z、\、]因子、PC，PCの補助因子であるプロテインS（PS）の６つは、肝でビタミンK依存性に合成されるビタミンK依存性蛋白である。ビタミンK拮抗剤であるワーファリン投与時には、生理活性をもたないPIVKAS（Proteins Induced by Vitamin K Absence of Antagonist）が血中に出現する。PCはその血中半減期が6〜8時間ときわめて短く、ワーファリン投与初期には、プロトロンビンや第]因子よりも生物活性の低下が速やかである。このため、一時的な過凝固状態をきたし、皮膚壊死や血栓性静脈炎を起こすことがある。最近、PCのGla（γ-carboxyglutamic acid）領域をCa++存在下に認識するモノクローナル抗体を用いて、生物活性の正常なPCを特異的に測定するEIA法が開発されており（帝人）、特にワーファリン治療時のモニターに臨床的有用性が期待されている。
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